中法肝病論壇 | 尤紅教授：門靜脈高壓的管理

門靜脈高壓是肝硬化患者最嚴重的并發癥之一，預防和治療門靜脈高壓對改善患者預后至關重要。

在近期落幕的“第二屆大灣區肝病國際高峰論壇暨2023國際消除病毒性肝炎大會”之中法肝病論壇上，首都醫科大學附屬北京友誼醫院尤紅教授分享了“道阻且長，行則將至：門靜脈高壓的管理”，愛科森學院將精彩內容整理成文，以饗讀者。

概述

門靜脈高壓評估的金標準是肝靜脈壓力梯度（Hepatic Venous pressure gradient, HVPG），HVPG > 5 mmHg可診斷門靜脈高壓，HVPG > 10 mmHg定義為臨床顯著性門靜脈高壓（Clinical Significant Portal Hypertension, CSPH）。門靜脈高壓與肝臟疾病進展和死亡率相關。CSPH患者發生失代償事件的風險更高；發生食管胃靜脈曲張破裂出血等失代償事件后，死亡率極高[1]。因此，需早期識別、診斷和監測門靜高壓患者，尤其重點關注CSPH患者。?

門靜脈高壓的管理包含診斷和治療兩個方面。對于門靜脈高壓的診斷，HVPG是一種侵入性的技術，費用高、患者接受度低，不便于門靜脈高壓的篩查和監測；而隨著血清學、彈性成像等無創技術的應用與發展，門靜脈高壓的無創評估也越來越普及。對于門靜脈高壓的治療，近年隨著學界對病因學的深入研究，特別是亞太地區對于乙肝、丙肝的控制后，門靜脈高壓的逆轉已成為現實。?

門靜脈高壓的無創評估

在門靜脈高壓的無創評估方法主要包括血清學方法和影像學方法。

血清學評估方法

在門靜脈高壓的無創評估中，常用的血清標志物如纖維化指標（Fibrosis ?Indices，包括AST、ALT、INR、PLT、ALB）、血小板計數（Platelet Count，PLT）、血管性血友病因子（Von Willebrand Factor，vWF）、VITRO評分（公式=vWF抗原/PLT）等[2-3]。纖維化指標跟肝臟纖維化相關，用于間接地反映門靜脈高壓。PLT、vWF、VITRO評分這三種是檢測凝血的標志物，已被研究[2-3]。證明與門靜脈高壓具有相關性。此外，一些跟免疫、內皮細胞、肝功能的檢測也與門靜脈高壓相關。

由血清學標志物組合而成的診斷模型如APRI、FIB-4等對于門靜脈高壓也有一定的幫助。這些模型在診斷CSPH方面具有中等的臨床效能（AUC在0.7左右）[2-3]。?

血管性血友病因子抗原（von Willebrand Factor, vWF-Ag）是血友病因子，但實際反映的是內皮的損傷，而內皮損傷跟門靜脈高壓有一定的關系。一項早期的前瞻性研究[4]報道， vWF-Ag與CSPH較好的相關性，且臨床效能非常好（AUC=0.884）。?

此外，血小板（Platete, PLT）也是門靜脈高壓的一個重要指標，具有簡單、費用低等優勢，無論將其單用還是聯合使用，對于門靜脈高壓的鑒別（排除和納入）有很大的幫助。例如，一項回顧性研究[5]中，vWF-Ag與PLT的聯合應用（此組合又稱為VITRO評分）對于門靜脈高壓的診斷效能優于單獨的vWF-Ag指標（AUC=0.86 vs AUC=0.79）。?

為進一步提高門靜脈高壓的診斷效能，在單獨的或聯合的標志物基礎上，可采用序貫組合的方式。最近歐洲報道的一項研究[6]，入組221例患者，通過先使用BAVENO VII標準（用LSM ≤ 15 kPa且PLT ≥ 150 排除 CSPH；用LSM ≥ 12.5 kPa納入CSPH）再使用VITRO評分的序貫的方式，將未能明確診斷的患者的范圍從45.7%縮小至12.2%，以提高CSPH的診斷效能。?

影像學評估方法

在門靜脈高壓的無創評估中，以彈性成像技術（Elastography）代表的影像學技術是近年來肝病學界研究的熱點。早期的門靜脈高壓領域研究[7]已證明，以HVPG=10 mmHg作為界值，通過振動控制的彈性技術（Vibration Con-trolled Transient Elastography，VCTE；也稱為FibroScan）測量的肝臟硬度值（LSM）與HVPG具有較好的相關性。

并且已有大樣本量的前瞻性研究[8]驗證，基于VCTE的LSM技術在評估CSPH方面具有非常好的臨床效能（AUC > 0.9）。值得關注的是，近年來，新興的基于彈性成像的脾臟技術（SSM）也來越多的應用于門靜脈高壓的評估。

近年最新發布的BAVENO VII共識[9-10]提出了CSPH的診斷標準，此標準稱為“五分法”（rule of five），以每5 kPa（通過VCTE測量的LSM值）為一級來評判慢性肝病以及門靜脈高壓的嚴重等級：5 kPa以下為正常，10 kPa以下排除代償性進展型慢性肝?。╟ACLD），15 kPa以下且PLT ≥ 150 排除CSPH、15 kPa以上考慮cACLD，20 kPa以下且PLT > 150可豁免上消化道內鏡檢查，25 kPa以上考慮CSPH（適用于乙肝、丙肝、酒精肝慢性肝病、非肥胖型非酒精性脂肪性肝炎）。這種分級標準有助于幫助臨床醫生簡化門靜脈高壓的診斷，有較好的臨床效能。?

最近一項歐洲報道的研究[11]，在應用BAVENO VII標準的基礎上加入了SSM評估（通過VCTE測量），結果發現，與單獨的BAVENO VII標準對比，BAVENO VII結合SSM的模型可以將未能明確診斷的CSPH患者的范圍從55%-60%縮小至7%-15%，該研究表明，將BAVENO VII標準與SSM評估（通過VCTE測量）相結合可以提高CSPH的診斷效能。?

門靜脈高壓的治療

對于門靜脈高壓的治療，越來越多的研究[12]證明，若慢性肝病的病因能夠得到有效地控制（即病因治療），再結合其他治療如介入治療、藥物性治療等，都能夠使門靜脈高壓得到有效的逆轉。?

去年于北京召開的亞太肝臟研究學會肝纖維化專題會（ APASL STC ?Beijing 2022）上，專家們對于門靜脈高壓逆轉的評價初步達成了共識。主要從三個角度來判斷門靜脈高壓的逆轉：1. HVPG的顯著下降；2. 食管靜脈曲張分期或者程度下降最少等于1期；3. 門靜脈高壓的并發癥得到顯著減少。如果三個標準達到其中一個，可以考慮為門靜脈高壓的逆轉。?

參考文獻

1.?Magaz, Marta et al. “Precision medicine in variceal bleeding: Are we there yet?.”?Journal of hepatology?vol. 72,4 (2020): 774-784

2.?Sutton, Harry et al. “Non-invasive Markers of Portal Hypertension: Appraisal of Adult Experience and Potential Utilisation in Children.”?Journal of pediatric gastroenterology and nutrition?vol. 66,4 (2018): 559-569

3.?Vuille-Lessard, élise et al. “Noninvasive Detection of Clinically Significant Portal Hypertension in Compensated Advanced Chronic Liver Disease.”?Clinics in liver disease?vol. 25,2 (2021): 253-28

4.?Ferlitsch, Monika et al. “von Willebrand factor as new noninvasive predictor of portal hypertension, decompensation and mortality in patients with liver cirrhosis.”?Hepatology (Baltimore, Md.)?vol. 56,4 (2012): 1439-47

5.Hametner, Stephanie et al. “The VITRO Score (Von Willebrand Factor Antigen/Thrombocyte Ratio) as a New Marker for Clinically Significant Portal Hypertension in Comparison to Other Non-Invasive Parameters of Fibrosis Including ELF Test.”?PloS one?vol. 11,2 e0149230. 19 Feb. 2016

6. Jachs, Mathias et al. “The Sequential Application of Baveno VII Criteria and VITRO Score Improves Diagnosis of Clinically Significant Portal Hypertension.”?Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association, S1542-3565(22)00957-0. 14 Oct. 2022

7.?Vizzutti, Francesco et al. “Liver stiffness measurement predicts severe portal hypertension in patients with HCV-related cirrhosis.”?Hepatology (Baltimore, Md.)?vol. 45,5 (2007): 1290-7

8.?Mandorfer, Mattias et al. “Noninvasive Diagnostics for Portal Hypertension: A Comprehensive Review.”?Seminars in liver disease?vol. 40,3 (2020): 240-255

9.?de Franchis, Roberto et al. “Baveno VII - Renewing consensus in portal hypertension.” Journal of hepatology vol. 76,4 (2022): 959-974

10.?Pons, Monica et al. “Noninvasive Diagnosis of Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease.”?The American journal of gastroenterology?vol. 116,4 (2021): 723-732

11.?Dajti, Elton et al. “A Combined Baveno VII and Spleen Stiffness Algorithm to Improve the Noninvasive Diagnosis of Clinically Significant Portal Hypertension in Patients With Compensated Advanced Chronic Liver Disease.”?The American journal of gastroenterology?vol. 117,11 (2022): 1825-1833

12.?Garcia-Tsao, Guadalupe et al. “Portal hypertensive bleeding in cirrhosis: Risk stratification, diagnosis, and management: 2016 practice guidance by the American Association for the study of liver diseases.”?Hepatology (Baltimore, Md.)?vol. 65,1 (2017): 310-335

專家簡介

尤紅教授

尤紅，首都醫科大學附屬北京友誼醫院黨委委員、副院長，主任醫師，研究員，教授，博士研究生導師。2009年入選教育部新世紀優秀人才，2010年入選百千萬人才工程市級人選，2018年獲得北京市醫管局“登峰”人才培養計劃項目，享受國務院頒發的政府特殊津貼，2020年入選國家百千萬人才工程，授予“有突出貢獻青年專家”榮譽稱號。

致力于慢性乙肝肝纖維化臨床診治和纖維化發病機理研究。作為學科帶頭人，牽頭國家十二五、十三五重大傳染病科技專項。曾獲亞太地區肝病年會青年研究者獎、國家科技進步二等獎、2019年首都勞動獎章。

主要社會任職：中華醫學會肝病學分會副主任委員，亞太肝病學會（APSAL）副秘書長，中華醫學會肝病學分會臨床流行病學與循證醫學協作組組長，中華醫學會肝病學分會纖維化學組副組長，中華醫學會肝病學分會自身免疫性肝病學組副組長，國際肝臟病理Laennec組織成員，Journal of Medical Virology 副主編，American Journal of Physiology-Gastrointestinal and Liver Physiology 編委。